Die Entdeckung, die erklären könnte, warum „Ozempic“ gegen Alzheimer helfen könnte

Eine neue Studie von Wissenschaftlern des Buck Institute for Aging Research hat einen überraschenden Faktor im Kampf gegen Alzheimer und andere Demenzformen enthüllt: den Zuckerstoffwechsel des Gehirns. Die in Nature Metabolism veröffentlichte Studie zeigt, wie der Abbau von Glykogen (einer gespeicherten Form von Glukose) in Neuronen das Gehirn vor toxischer Proteinansammlung und Degeneration schützen kann.

Glykogen ist eine Energiereserve, die in Leber und Muskeln gespeichert ist . Obwohl geringe Mengen auch im Gehirn, insbesondere in den Stützzellen, den sogenannten Astrozyten , vorkommen, galt seine Rolle in Neuronen lange als unbedeutend. „Diese neue Studie stellt diese Sichtweise in Frage und tut dies mit überraschenden Implikationen“, sagt Professor Pankaj Kapahi, leitender Autor der Studie. „Gespeichertes Glykogen ist nicht auf das Gehirn beschränkt; es ist auch an Pathologien beteiligt“, fährt er fort.

Das Forschungsteam unter der Leitung der Postdoktorandin Dr. Sudipta Bar fand heraus, dass sowohl in Fliegen- als auch in menschlichen Tauopathie- Modellen (einer Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen, zu der auch Alzheimer gehört) Neuronen überschüssiges Glykogen ansammeln. Noch wichtiger ist, dass diese Ansammlung zum Fortschreiten der Krankheit beiträgt. Bar sagt, dass Tau, das berüchtigte Protein, das bei Alzheimer-Patienten verklumpt, sich physisch an Glykogen zu binden scheint, es einfängt und seinen Abbau verhindert.

Wenn Glykogen nicht abgebaut werden kann , verlieren Neuronen einen wesentlichen Mechanismus zur Bewältigung von oxidativem Stress, einem Schlüsselfaktor für Alterung und Neurodegeneration . Durch die Wiederherstellung der Aktivität eines Enzyms namens Glykogenphosphorylase (GlyP), das den Prozess des Glykogenabbaus einleitet, konnten die Forscher Tau-bedingte Schäden bei Fruchtfliegen und aus menschlichen Stammzellen gewonnenen Neuronen reduzieren.

Anstatt Glykogen als Brennstoff zur Energiegewinnung zu nutzen, leiteten diese Neuronen, angetrieben von Enzymen, Zuckermoleküle in den Pentosephosphatweg (PPP) um, einen wichtigen Weg zur Bildung von NADPH (Nicotinamidadenindinukleotidphosphat) und Glutathion, Molekülen, die vor oxidativem Stress schützen. „Durch die erhöhte GlyP-Aktivität konnten Gehirnzellen schädliche reaktive Sauerstoffspezies besser entgiften , wodurch Schäden reduziert und sogar die Lebensdauer der Tauopathie-Modellfliegen verlängert wurde“, erklärt Bar.

Noch vielversprechender war der Nachweis, dass eine Nahrungsbeschränkung – eine bekannte lebensverlängernde Maßnahme – die GlyP-Aktivität auf natürliche Weise steigerte und die Tau-bezogenen Ergebnisse bei Fliegen verbesserte. Mithilfe des Moleküls 8-Br-cAMP ahmten sie diese Effekte pharmakologisch nach und zeigten, dass die Vorteile einer Nahrungsbeschränkung durch die pharmakologische Aktivierung dieses Zuckerabbausystems reproduziert werden konnten . „Diese Arbeit könnte erklären, warum GLP-1-Medikamente wie Ozempic, das heute häufig zur Gewichtsabnahme eingesetzt wird, vielversprechend gegen Demenz sind – möglicherweise durch die Nachahmung einer Nahrungsbeschränkung“, erklärt Kapahi.

Die Forscher bestätigten zudem eine ähnliche Glykogenakkumulation und die schützende Wirkung von GlyP in menschlichen Neuronen von Patienten mit frontotemporaler Demenz (FTD). Dies untermauert das Potenzial für translationale Therapien. Kapahi betont, die Studie unterstreiche die Bedeutung der Fliege als Modellsystem zur Erforschung der Auswirkungen metabolischer Dysregulation auf die Neurodegeneration. „Die Arbeit mit diesem einfachen Tier ermöglichte es uns, menschliche Neuronen viel spezifischer zu analysieren“, schlussfolgert er.

Kapahi würdigt auch Bucks stark kooperatives Umfeld als Schlüsselfaktor für die Arbeit. Sein Labor, das über Expertise in Fliegenalterung und Neurodegeneration verfügt, nutzte die Proteomik-Expertise der Labore Schilling und Seyfried (Emory University) sowie des Ellerby-Labors , das auf menschliche iPSCs und Neurodegeneration spezialisiert ist.

Kapahi sagt, diese Studie zeige nicht nur den Glykogenstoffwechsel als Schlüsselfaktor im Gehirn auf, sondern eröffne auch neue Wege bei der Suche nach Behandlungsmöglichkeiten für Alzheimer und verwandte Krankheiten. „Indem wir entschlüsseln, wie Neuronen mit Zucker umgehen, haben wir möglicherweise eine neue Therapiestrategie entdeckt: eine, die auf die zelleigene Chemie abzielt, um altersbedingten Abbau zu bekämpfen“, sagt er. „Da wir als Gesellschaft altern, geben Erkenntnisse wie diese Anlass zur Hoffnung, dass ein besseres Verständnis und vielleicht auch eine Neuausrichtung des verborgenen Zuckercodes in unserem Gehirn wirksame Mittel zur Bekämpfung von Demenz freisetzen könnte.“